上海药物所等抗肥胖药物靶点研究获新突破,树兰医学青年奖

日期:2019-10-24编辑作者:10bet体育app

吴蓓丽研究员获第八届“上海青年科技英才”称号

1月14日,由树森·兰娟院士人才基金主办的第三届“树兰医学奖”颁奖大会在南京举行。中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽从众多青年候选人中脱颖而出获得树兰医学青年奖。本届树兰医学奖共评选出树兰医学奖2名,树兰医学青年奖10名。

近日,中国科学院上海药物研究所吴蓓丽课题组在抗肥胖药物靶点的结构和功能研究方面取得重要进展,首次测定了神经肽Y受体Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构,揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制,为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。研究成果于北京时间4月19日在国际学术期刊《自然》(Nature)上在线发表,论文的通讯作者为吴蓓丽、德国莱比锡大学教授Annette G. Beck-Sickinger和德国雷根斯堡大学博士Max Keller。

2017年5月30日,第八届上海青年科技英才奖颁奖典礼在科学会堂举行。中科院上海药物所吴蓓丽研究员获“上海青年科技英才”称号。

吴蓓丽从事生物大分子蛋白质的结构生物学研究多年,通过测定蛋白质分子的高分辨率晶体结构,研究其结构与功能关系。目前,主要进行G蛋白偶联受体结构生物学研究,并开展基于结构的药物研发;先后解析了艾滋病毒共受体CXCR4和CCR5、抗血栓药物靶标P2Y1R和P2Y12R的结构,实现了我国GPCR结构测定零的突破。近年来,在国际顶尖科研杂志Science、Nature和Cell上发表6篇研究论文,其中第一作者1篇、通讯作者3篇;上述研究成果为GPCR的功能研究和药物研发提供了分子结构基础,具有重要的理论意义和实际应用价值。

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是人体内最大的膜受体蛋白家族,参与调控人体内几乎所有生理活动,目前上市药物中有超过40%以GPCR为作用靶点。肥胖是当今世界面临的严重的公共健康问题,目前全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病,如糖尿病、心血管疾病等。神经肽Y是最重要的神经肽类物质之一,在细胞内通过与其受体结合调节食物摄取、能量平衡和血管收缩等重要生理功能。神经肽Y受体属于GPCR的视紫红质家族,在人体内包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R等四种亚型。神经肽Y是人体内最有效的刺激食欲的物质,主要通过激活Y1R行使这一功能,因此Y1R是研发抵抗肥胖和糖尿病药物的重要靶点。目前,由于Y1R的配体存在选择性差、脑屏障穿透能力差和口服生物利用率低等问题,至今尚无靶向Y1R的药物成功上市。

吴蓓丽研究员自2011年回国以来,长期从事G蛋白偶联受体结构生物学研究。解析了艾滋病病毒共受体CXCR4和CCR5的结构,揭示了HIV与人体细胞的作用机制,阐明了不同药物分子的抗病毒机理;同时开展基于CCR5结构的药物研发,已获得药效显著优于上市药物的候选药物。此外,还解析了抗血栓药物靶标P2Y1R和P2Y12R的结构,首次发现位于受体分子外表面的全新配体结合位点,颠覆了对于GPCR信号识别机制的传统认知;阐明两种受体与不同药物的作用机制。2017年5月,《自然》杂志以长文形式在线刊登了吴蓓丽在B型GPCR结构与功能研究方面取得的最新突破性进展,这也是其近年来在国际顶尖学术期刊《自然》和《科学》上发表的第六篇研究论文。

树兰医学奖是由浙江大学附属第一医院院长、中国工程院院士郑树森和传染病诊治国家重点实验室主任、中国工程院院士李兰娟联合社会各界人士共同设立的奖项,旨在对我国医药卫生领域中取得原始性突破创新成果并经实践检验证实科学有效的杰出科技人才进行奖励,培育具有国际视野和竞争力的一流医学科学家。目前,上海药物所已有两位研究员获得树兰医学青年奖。

吴蓓丽课题组专注于GPCR的结构与功能研究,近年来先后测定了趋化因子受体CCR5、嘌呤能受体P2Y12R、P2Y1R和胰高血糖素受体GCGR全长蛋白与不同配体结合的多个复合物结构,为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。此次,吴蓓丽科研团队联手国际伙伴,通过多学科的紧密合作与艰苦攻关,成功测定了Y1R分别与小分子抑制剂UR-MK299和BMS-193885结合的复合物晶体结构,在原子水平上阐明了Y1R与这两种抑制剂的精细结合模式,为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。基于Y1R与抑制剂的结合模式,研究人员设计了一系列Y1R氨基酸突变体,并检测这些突变体与多种抑制剂的结合能力及其对于不同抑制剂的抑制活性和受体活化的影响,揭示了Y1R对不同类型药物分子的特异性识别机制和不同神经肽Y受体对配体的选择性机制。

上海青年科技英才评选由上海市科学技术协会、上海科技发展基金会主办,每两年评选一次,每次授奖人数不超过10名,另授提名奖若干名。本届入选者包括多位国家杰青、优青获得者。目前上海市科技精英和上海青年科技英才获得者中,已有59人成为“两院”院士。

在测定Y1R三维结构的基础上,研究团队综合运用氨基酸互补突变、细胞信号转导、核磁共振、计算机分子对接模拟、光交联和质谱等多种技术手段研究Y1R与其天然配体神经肽Y的相互作用模式,并探索神经肽Y与Y1R结合时的结构变化。基于上述实验结果,搭建了Y1R与神经肽Y结合的复合物模型,阐明了Y1R与其天然配体的结合模式,特别是首次发现了与受体选择性密切相关的神经肽Y的N端区域在Y1R受体中的结合位点,极大促进了对神经肽Y受体细胞信号识别机制的深入理解,对于设计高特异性的新型药物具有十分重要的指导意义。

图片 1

“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤,导致诸如失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用,我们的研究阐明了Y1R与不同类型配体的精细作用机制,将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物,对于糖尿病和心血管疾病等人体重大疾病的治疗也具有十分重要的意义。”该研究的负责人吴蓓丽说。

特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

研究论文的第一作者是上海药物所博士杨振霖和韩硕、德国雷根斯堡大学博士Max Keller、莱比锡大学博士Anette Kaiser和美国范德堡大学博士研究生Brian J. Bender。该项研究的主要合作者还包括上海药物所研究员赵强、美国范德堡大学教授Jens Meiler、德国莱比锡大学教授Daniel Huster、上海科技大学iHuman研究所教授Raymond Stevens、瑞典乌普萨拉大学教授Dan Larhammar、中科院生物物理研究所研究员张荣光和副研究员叶盛等。该项研究获得了来自中科院、国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会、欧洲经济共同体、德意志研究联合会、美国国立卫生研究院和美国科学基金会的资助。

文章链接

图片 2

神经肽Y受体Y1R的三维结构示意图。Y1R大量存在于人体中枢神经系统中,参与调节进食和能量代谢,是抵抗肥胖、焦虑和癌症等疾病的重要药物靶点。图中右下方Y1R三维结构以蓝色飘带和表面图显示,小分子抑制剂UR-MK299以灰色球状模型显示。

本文由10bet体育手机版发布于10bet体育app,转载请注明出处:上海药物所等抗肥胖药物靶点研究获新突破,树兰医学青年奖

关键词:

2016全国老科技工作者日活动开幕,主题年活动的通知

中国老科协开展系列活动庆祝首个全国科技工作者日 首届全国老科技工作者书画摄影展开幕 新老科协〔2018〕03号 2...

详细>>

10bet体育app:眼保健操做了很多年还是近视了,孩子近视厘清六

眼保养操做了无数年依旧近视了,还用做下去吗 现年6月6日是第22个全国爱眼日。方今,本国近视呈现出发病率...

详细>>

创响中国,2017创响中国北京站启动

2017“创响中国”北京站启动 2017创响中国北京站启动 2017创响中国北京站在海淀启动 创响中国巡回接力北京站:激发...

详细>>

第六届中国科技政策论坛在京召开,第五届中国科技政策论坛在

2017年中国科协高端科技创新智库青年学术论坛召开 第六届中国科技政策论坛在京召开 第五届中国科技政策论坛在京...

详细>>